6...

1). Pierwszym zwi�zkiem o charakterze leku z w�a�ciwo�ciami hamowania ACE by� wyizolowany z jadu �mii brazyliskiej zwi�zek teprotyd (nonapeptyd). W 1970 r. B. Rulin i wsp. zsyntetyzowali ten zwi�zek. Niestety, prowadzone w latach 1970-1972 badania na zwierz�tach i u ludzi wykaza�y, �e r�wnie� ten syntetyczny lek nie wch�ania si� z przewodu pokarmowego, a podany do�ylnie dzia�a kr�tko. Dopiero w 1975 r. zsyntetyzowano zwi�zek 1000 razy silniejszy od teprotydu � kaptopryl (M. Onoletti, B. Rubin i D. Cushman). Pierwsze doniesienia o skuteczno�ci tego leku w badaniach klinicznych opublikowa� w 1977 r. R. Ferguson i wsp. W latach 1980-1993 powsta�y nowe leki z grupy inhibitor�w enzymu przekszta�caj�cego angiotensyn� (ACE-inhibitory � ACE-I). Wi�kszo�� z nich przedstawiono w tab. 6.1. Leki te r�ni� si� mi�dzy sob� zar�wno budow� chemiczn�, jak i cz�ciowo w�a�ciwo�ciami farmakologicznymi. 111 6,2. BUDOWA CHEMICZNA Kr�tkie dzia�anie ACE-I o budowie peptydowej (teprotyd) oraz ich nieskuteczno�� przy doustnym stosowaniu (brak wch�aniania) spowodowa�, �e obecnie produkowane leki maj� budow� niepeptydow�. Podstawow� grup� w kaptoprylu stanowi kwas R-2-benzylobursztynowy, w kt�rym grup� benzylow� zast�piono metylow�, dodaj�c prolin�, oraz zast�puj�c grup� hydroksylow� sulfhydrylow� (SH). Wz�r chemiczny kaptoprylu przedstawiono na ry�. 6.2. Leki zawieraj�ce grup� sulfhydrylow� zalicza si� do l grupy ACE-I (tab. 6.1). S� to zwi�zki, kt�re dobrze wch�aniaj� si� z przewodu pokarmowego i dzia�aj� bezpo�rednio, bez potrzeby przemiany metabolicznej w w�trobie. 112 Preparaty nie zawieraj�ce w cz�steczce grupy sulfhydrylowej (tab. 6.1) nie dzia�aj� bezpo�rednio, s� prolekami, a aktywno�� biologiczn� maj� ich w�trobowe metabolity. Przedstawicielem tych lek�w jest enalapryl, czyli N-[(S)-l-(etoksykar-bonylo)-3-fenylopropylo]-L-alanino-L-prolina (ry�. 6.2). Jest to 2 grupa lek�w ACE-I, najliczniejsza i cz�sto stosowana w praktyce klinicznej (tab. 6.1). Trzecia grupa ACE-I z fosforem w cz�steczce jest reprezentowana jedynie przez l lek tozynopryl (tab. 6.1. ry�. 6.2). Lek ten ujawnia w organizmie dzia�anie biologiczne r�wnie� jako metabolit w�trobowy, czyli jest �prolekiem". 113 Tabela 6.1. Niekt�re ACE-I grupy l (zawieraj� SH), 2 (bez SH) i 3 (zawieraj� fosfor) 6.3. MECHANIZMY l SKUTKI DZIA�ANIA ACE (dipeptydokarboksypeptydaza) poprzez po��czenia chemiczne z angioten-syn� I powoduje od��czenie si� dwu aminokwas�w i powstanie oktapeptydu, angiotensyny II o bardzo silnym i wielokierunkowym dzia�aniu biologicznym (ry�. 6. l). Leki grupy ACE-I ��cz� si� z ACE w miejscach aktywnych dla po��cze� tego enzymu z angiotensyn� I (m.in. z grup� zawieraj�c� cynk). W ten spos�b blokuj� ACE, uniemo�liwiaj�c konwersj� angiotensyny I w angiotensyn� II. Uk�ad RAA jest powi�zany (sprz�enie ujemne) z uk�adem kalikreinino-wo-prostaglandynowym. ACE wp�ywa nie tylko na uk�ad RAA, lecz tak�e przekszta�ca bradykinin� w nieaktywne peptydy (ry�. 6.1) oraz zwi�ksza wytwarzanie prostaglandyn. Angiotensyn� II, kt�rej powstanie jest uwarunkowane aktywno�ci� ACE, powoduje � przez obkurczenie mi�ni t�tnic i �y� obwodowych � wzrost obci��enia nast�pczego i wst�pnego oraz zwi�kszenie wydzielania wazopresy-ny, ADH i aldosteronu z wt�rn� retencj� wody i jon�w sodowych w organizmie oraz zwi�kszeniem pragnienia (ry�. 6.1). Substancja ta wywiera r�wnie� bezpo�redni wp�yw na mi�sie� sercowy przez dodatnie dzia�anie ino- i chrono-tropowe. Jej skutki elektrofizjologiczne, wynikaj�ce ze skr�cenia okresu refrakcji oraz zmniejszenia �puli" potasowej (aldosteron!), mog� by� przyczyn� niestabilno�ci elektrycznej serca, co predysponuje do wyst�pienia arytmii. Udowodniono r�wnie�, �e angiotensyn� II mo�e powodowa� przerost mi�ni naczy� krwiono�nych i mi�nia sercowego (przerost komory lewej serca, angiogeneza). Sprzyja temu r�wnie� prowokowana przez angiotensyn� II stymulacja adrener-giczna (ry�. 6.1). ACE znajduje si� nie tylko w p�ynach ustrojowych (krew, ch�onka, mocz), w �r�db�onku naczy� krwiono�nych obwodowych, nerkowych i p�ucnych, lecz tak�e w innych tkankach, np. mi�niu sercowym, mikrokosmkach jelit lub 114 neuronach m�zgowych. Preparaty ACE-I, blokuj�c przej�cie angiotensyny I w angiotensyn� II, niweluj� skutki dzia�ania tej ostatniej. Nale�y podkre�li�, �e ACE nie jest enzymem swoistym tylko dla angiotensyny I i bradykininy, lecz tak�e dla wielu innych zwi�zk�w chemicznych, jak: neuroten-syna, enkefaliny, substancja P lub inne neuropeptydy. Angiotensyn� III, powstaj�ca z angiotensyny II, ma ma�� aktywno�� biologiczn�, a jej st�enie w surowicy krwi jest niewielkie. By� mo�e jednak jest odpowiedzialna za zmniejszenie aktywno�ci terapeutycznej ACE-I w czasie ich przewlek�ego stosowania. Angiotensyn� II i III s� rozk�adane przez angiotensynaz� bardzo rozpowszechnion� w ca�ym organizmie