6...

1). Pierwszym zwi¹zkiem o charakterze leku z w³aœciwoœciami hamowania ACE by³ wyizolowany z jadu ¿mii brazyliskiej zwi¹zek teprotyd (nonapeptyd). W 1970 r. B. Rulin i wsp. zsyntetyzowali ten zwi¹zek. Niestety, prowadzone w latach 1970-1972 badania na zwierzêtach i u ludzi wykaza³y, ¿e równie¿ ten syntetyczny lek nie wch³ania siê z przewodu pokarmowego, a podany do¿ylnie dzia³a krótko. Dopiero w 1975 r. zsyntetyzowano zwi¹zek 1000 razy silniejszy od teprotydu — kaptopryl (M. Onoletti, B. Rubin i D. Cushman). Pierwsze doniesienia o skutecznoœci tego leku w badaniach klinicznych opublikowa³ w 1977 r. R. Ferguson i wsp. W latach 1980-1993 powsta³y nowe leki z grupy inhibitorów enzymu przekszta³caj¹cego angiotensynê (ACE-inhibitory — ACE-I). Wiêkszoœæ z nich przedstawiono w tab. 6.1. Leki te ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹ zarówno budow¹ chemiczn¹, jak i czêœciowo w³aœciwoœciami farmakologicznymi. 111 6,2. BUDOWA CHEMICZNA Krótkie dzia³anie ACE-I o budowie peptydowej (teprotyd) oraz ich nieskutecznoœæ przy doustnym stosowaniu (brak wch³aniania) spowodowa³, ¿e obecnie produkowane leki maj¹ budowê niepeptydow¹. Podstawow¹ grupê w kaptoprylu stanowi kwas R-2-benzylobursztynowy, w którym grupê benzylow¹ zast¹piono metylow¹, dodaj¹c prolinê, oraz zastêpuj¹c grupê hydroksylow¹ sulfhydrylow¹ (SH). Wzór chemiczny kaptoprylu przedstawiono na ryæ. 6.2. Leki zawieraj¹ce grupê sulfhydrylow¹ zalicza siê do l grupy ACE-I (tab. 6.1). S¹ to zwi¹zki, które dobrze wch³aniaj¹ siê z przewodu pokarmowego i dzia³aj¹ bezpoœrednio, bez potrzeby przemiany metabolicznej w w¹trobie. 112 Preparaty nie zawieraj¹ce w cz¹steczce grupy sulfhydrylowej (tab. 6.1) nie dzia³aj¹ bezpoœrednio, s¹ prolekami, a aktywnoœæ biologiczn¹ maj¹ ich w¹trobowe metabolity. Przedstawicielem tych leków jest enalapryl, czyli N-[(S)-l-(etoksykar-bonylo)-3-fenylopropylo]-L-alanino-L-prolina (ryæ. 6.2). Jest to 2 grupa leków ACE-I, najliczniejsza i czêsto stosowana w praktyce klinicznej (tab. 6.1). Trzecia grupa ACE-I z fosforem w cz¹steczce jest reprezentowana jedynie przez l lek tozynopryl (tab. 6.1. ryæ. 6.2). Lek ten ujawnia w organizmie dzia³anie biologiczne równie¿ jako metabolit w¹trobowy, czyli jest „prolekiem". 113 Tabela 6.1. Niektóre ACE-I grupy l (zawieraj¹ SH), 2 (bez SH) i 3 (zawieraj¹ fosfor) 6.3. MECHANIZMY l SKUTKI DZIA£ANIA ACE (dipeptydokarboksypeptydaza) poprzez po³¹czenia chemiczne z angioten-syn¹ I powoduje od³¹czenie siê dwu aminokwasów i powstanie oktapeptydu, angiotensyny II o bardzo silnym i wielokierunkowym dzia³aniu biologicznym (ryæ. 6. l). Leki grupy ACE-I ³¹cz¹ siê z ACE w miejscach aktywnych dla po³¹czeñ tego enzymu z angiotensyn¹ I (m.in. z grup¹ zawieraj¹c¹ cynk). W ten sposób blokuj¹ ACE, uniemo¿liwiaj¹c konwersjê angiotensyny I w angiotensynê II. Uk³ad RAA jest powi¹zany (sprzê¿enie ujemne) z uk³adem kalikreinino-wo-prostaglandynowym. ACE wp³ywa nie tylko na uk³ad RAA, lecz tak¿e przekszta³ca bradykininê w nieaktywne peptydy (ryæ. 6.1) oraz zwiêksza wytwarzanie prostaglandyn. Angiotensyn¹ II, której powstanie jest uwarunkowane aktywnoœci¹ ACE, powoduje — przez obkurczenie miêœni têtnic i ¿y³ obwodowych — wzrost obci¹¿enia nastêpczego i wstêpnego oraz zwiêkszenie wydzielania wazopresy-ny, ADH i aldosteronu z wtórn¹ retencj¹ wody i jonów sodowych w organizmie oraz zwiêkszeniem pragnienia (ryæ. 6.1). Substancja ta wywiera równie¿ bezpoœredni wp³yw na miêsieñ sercowy przez dodatnie dzia³anie ino- i chrono-tropowe. Jej skutki elektrofizjologiczne, wynikaj¹ce ze skrócenia okresu refrakcji oraz zmniejszenia „puli" potasowej (aldosteron!), mog¹ byæ przyczyn¹ niestabilnoœci elektrycznej serca, co predysponuje do wyst¹pienia arytmii. Udowodniono równie¿, ¿e angiotensyn¹ II mo¿e powodowaæ przerost miêœni naczyñ krwionoœnych i miêœnia sercowego (przerost komory lewej serca, angiogeneza). Sprzyja temu równie¿ prowokowana przez angiotensynê II stymulacja adrener-giczna (ryæ. 6.1). ACE znajduje siê nie tylko w p³ynach ustrojowych (krew, ch³onka, mocz), w œródb³onku naczyñ krwionoœnych obwodowych, nerkowych i p³ucnych, lecz tak¿e w innych tkankach, np. miêœniu sercowym, mikrokosmkach jelit lub 114 neuronach mózgowych. Preparaty ACE-I, blokuj¹c przejœcie angiotensyny I w angiotensynê II, niweluj¹ skutki dzia³ania tej ostatniej. Nale¿y podkreœliæ, ¿e ACE nie jest enzymem swoistym tylko dla angiotensyny I i bradykininy, lecz tak¿e dla wielu innych zwi¹zków chemicznych, jak: neuroten-syna, enkefaliny, substancja P lub inne neuropeptydy. Angiotensyn¹ III, powstaj¹ca z angiotensyny II, ma ma³¹ aktywnoœæ biologiczn¹, a jej stê¿enie w surowicy krwi jest niewielkie. Byæ mo¿e jednak jest odpowiedzialna za zmniejszenie aktywnoœci terapeutycznej ACE-I w czasie ich przewlek³ego stosowania. Angiotensyn¹ II i III s¹ rozk³adane przez angiotensynazê bardzo rozpowszechnion¹ w ca³ym organizmie